众所周知，白血病在血液恶性肿瘤中占比较高，因早期悲情电视剧中主角大部分得了白血病不治而亡等内容的宣传，导致现在有很多的人“闻白色变”。很多人认为一旦得了白血病就无法治愈，其实，随着医疗技术的进步和医疗条件的改善，白血病作为不治之症的时代已经过去了，其治愈的主要手段就是造血干细胞移植；然而，移植后复发率20%以上，是移植后死亡的主要原因。
因此，北京京都儿童医院科研院长孙媛教授团队基于NK 、CIK的等免疫细胞疗法的基础上，保留优点，改善缺点，采用新型的CIK培养方式，以增加NK细胞比例，达到既维持TCR依赖的细胞毒作用，又可在提高细胞杀伤活性，同时减少GVHD发生可能性的效果。研究团队中主要研究人员郭子宽教授将这种新方法培养的免疫细胞，命名为CINK（cytokine-induced and natural killer ）细胞，开创国内新型免疫细胞疗法。
目前，以自然杀伤细胞NK（natural killer cell ）、细胞因子诱导杀伤细胞CIK（cytokine-induced killer cells,）及car-T（chimeric antigen receptor-T）细胞为主题的免疫细胞治疗，已经进入临床试验阶段，用于移植后白血病复发的预防与治疗。综合目前的资料，使用NK和CIK细胞来源，包括移植供者、单倍体相合亲属及第三方来源，剂量在2.0-20×107/kg/次，未发现严重的不良反应[1-4]。
CIK细胞是由多种细胞组成的群体，包括CD3+/CD8+/NKG2D+细胞、CD3+/CD56+细胞、CD3-/CD56+(NK细胞)等等。这些细胞可通过不同的作用方式，杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，而对受者正常细胞无细胞毒作用。也就是说，CIK细胞既可介导TCR依赖的特异性杀伤（CD3+/CD8+/NKG2D+细胞），也可介导MHC非限制性的细胞毒作用（CD3+/CD56+细胞和NK细胞），但对正常造血细胞无杀伤作用[5]。
郭教授表示，近期临床试验研究报告提示，高危白血病患者接受异体移植后复发，传统的DLI及供者CIK治疗都不能达到理想的效果；但是，对于MDR及供受者混合嵌合而言，使用供者CIK治疗预防白血病复发，明显优于DLI[6]。此外，接受CIK治疗患者严重GVHD的发生率似乎低于DLI治疗者[6]。综合以前的临床研究资料，CIK治疗白血病或移植后白血病复发，效果尚不确定；但是，CIK处理MDR及移植后混合嵌合（mixed chimerism），优于常规的化疗及DLI，因此是预防移植后白血病复发的不错选择[7, 8]。
CIK培养过程中，细胞群中出现的调节性T淋巴细胞（regulatory T cells, Treg），可能抑制CIK细胞的活性，是常规CIK治疗中的缺陷之一。另外，经体外培养的CIK输注进入体内后，体内存在时间较短，一般不超过两周，需要反复输注以达到治疗目的。
NK细胞是免疫监视的重要细胞。NK细胞过继性免疫治疗，也已经进入临床试验阶段，用于急性髓性白血病、乳腺癌、胰腺癌等疾病的治疗。意大利Ruggeri团队的系列临床研究发现，NK细胞是一群可发挥移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）效应，而不直接导致GVHD的细胞群[9, 10]。随后的研究表明，造血干细胞移植过程中，移植物中NK细胞的数量，尤其是CD56低表达的NK细胞亚群的数量，对于移植后白血病复发产生重要的影响[11,12]。
进一步研究发现，CD56dimNK细胞亚群中，表达DNAM-1细胞高比例常提示移植后低复发率[13]。有趣的是，Haplo-HSCT后NK细胞的快速重建，常预示移植后AML的低复发率[14]。移植后巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）再活化患者，白血病复发率低，1年生存期延长。CMV活化的保护作用，正是源于反应性的NK细胞扩增以及伴随的细胞成熟（表达CD57），移植后活化NK细胞也成为预防白血病复发的实用策略[15]。
总结，已有的临床试验资料表明：
（1）异体CIK及NK细胞免疫治疗是安全的，虽然供者来源多为单倍体相合，但是，即使用无关供者外周血作为NK细胞来源，其安全性也是可预期的[3]；
（2）因为CIK及NK细胞为白细胞，细胞分离培养过程中已经去除红细胞，这种细胞免疫治疗方式无需血型相合；
（3）异体NK及CIK细胞过继性免疫治疗，对部分白血病患者有治疗作用。与CIK比较，NK细胞杀伤活性优于CIK细胞。我们自己的实验提示，NK细胞体外杀伤K562细胞的能力，是CIK的10倍左右。但是，与CIK相似，体外活化的NK细胞体内生存时间也较短，需要反复输注。
在传统的CIK细胞培养方式固有的缺陷：
（1）CD3+/CD56+细胞比例偏低，而CD3+/CD8+/NKG2D+细胞比例偏高，有诱导GVHD的风险；
（2）细胞终产品中NK细胞比例偏低。
而CINK（cytokine-induced and natural killer ）在以上两种细胞的基础上，采用新型的研发方案，功能及疗效均优于以上两种细胞，现已进入临床试验阶段。
研发新项目：CINK（cytokine-induced and natural killer ）预防儿童白血病移植后复发
孙媛教授团队：孙媛、郭子宽、肖娟、刘周阳、陈姣、姜帆、刘小梅
本次科研项目由北京京都儿童医院科研院长、血液肿瘤科孙媛教授牵头，由中心实验室郭子宽教授为核心研究成员以及其他成员共同完成
文章审核：北京京都儿童医院中心实验室主任、研究生导师郭子宽教授
郭子宽
教授、中心实验室主任
研究生导师、本次项目主要研究人员
《中国实验血液学杂志》执行副主编，《中国组织工程学杂志》常务主编，《World Journal of Stem Cells》、《中华细胞干细胞杂志》和《组织工程与重建外科杂志》编委。
毕业于北京医科大学内科血液学专业，近年来一直从事细胞治疗基础与临床试验研究。曾负责国家“八六三”课题三项，负责国家自然科学基金课题三项，参与国家级课题多项。与多家医院合作，开展了NK细胞治疗急性髓性白血病、间充质干细胞防治移植物抗宿主病、免疫细胞治疗肿瘤、自体干细胞治疗股骨头坏死、表皮细胞移植治疗白癜风等临床试验。以通讯或第一作者发表国际论文30余篇，获得国家发明专利6项。
擅长细胞治疗临床试验研究的设计及具体实施，对白血病、再生障碍性贫血及实体肿瘤的免疫治疗，以及细胞移植治疗难治性骨科及皮肤疾病，有自己独到的见解。
参考文献：
1. Choi I, Yoon SR, Park SY, et al. Donor-derived natural killer cells infused after human leukocyte antigen-haploidentical hematopoietic cell transplantation: a dose-escalation study. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20(5):696-704.
2. Rupa Narayan, Jonathan E. Benjamin, Omid Shah, et al. Donor-Derived Cytokine-Induced Killer Cell Infusion as Consolidation after Nonmyeloablative Allogeneic Transplantation for Myeloid Neoplasms. BBMT. 2019; 25: 1293-1303.
3. Yang Y, Lim O, Kim TM, et al. Phase I Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapy in Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer Immunol Res. 2016; 4(3):215-24.
4. Ginna G. Laport, Kevin Sheehan, Jeanette Baker, et al. Adoptive Immunotherapy with Cytokine Induced Killer Cells For Patients with Relapsed Hematologic Malignancies After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17(11): 1679–1687.
5. Pievani A, Borleri G, Pende D, et al. Dualfunctional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity. Blood. 2011；118:3301–3310.
6. Sangiolo D , Mesiano G, Carnevale-Schianca F, et al. Cytokine induced killer cells as adoptive immunotherapy strategy to augment graft ver
7. Shirjang S, Alizadeh N, Mansoori B, et al. Promising immunotherapy: Highlighting cytokine‐induced killer cells. J Cell Biochem. 2019;120:8863-8883.
8. Michael Merker, Emilia Salzmann-Manrique, Verena Katzki, et al. Clearance of Hematologic Malignancies by Allogeneic Cytokine-Induced Killer Cell or Donor Lymphocyte Infusions. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 :1281-1292.
9. Ruggeri L, Capanni M, Casucci M, et al. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation Blood. 1999; 94:333-339.
10. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002; 295: 2097-2100.
11. Kim DH, Sohn SK, Lee NY, et al. Transplantation with higher dose of natural killer cells associated with better outcomes in terms of nonrelapse mortality and infectious events after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation from HLA-matched sibling donors. Eur J Haematol. 2005; 75:299-308.
12. Maggs L, Kinsella F, Chan YLT, et al. The number of CD56dim NK cells in the graft has a major impact on risk of disease relapse following allo-HSCT. Blood Adv 2017; 1:1589-1599.
13.Chang YJ, Zhao XY, Xu LP, et al. Early lymphocyte recovery predicts superior overall survival after unmanipulated haploidentical blood and marrow transplant for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia evolving from myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma. 2013; 54:2671-2677.
14. Cichocki F, Cooley S, Davis Z, et al. CD56dimCD57+NKG2C+ NK cell expansion is associated with reduced leukemia relapse after reduced intensity HCT. Leukemia. 2016; 30(2):456-463.
15. Cooley S, Parham P, Miller JS. Strategies to activate NK cells to prevent relapse and induce remission following hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2018; 131(10):1053-1062.
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